Introducción
El
cáncer es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolados de células.
Puede aparecer prácticamente en cualquier lugar del cuerpo. El tumor suele
invadir el tejido circundante y puede provocar metástasis en puntos distantes
del organismo. Muchos tipos de cáncer se podrían prevenir evitando la
exposición a factores de riesgo comunes como el humo de tabaco. Además, un
porcentaje importante de cánceres pueden curarse mediante cirugía, radioterapia
o quimioterapia, especialmente si se detectan en una fase temprana.
Las
células cancerosas presentan un set específico de características que las
distinguen de las células normales. Estas características le permiten a cada
célula individual formar una masa de tumor y eventualmente metastatizarse a
otras partes del cuerpo.
Existen
diversos tipos de canceres y tumores de acuerdo a su localización, pero solo
hablaremos sobre el tumor, el cáncer de mama, sus diferencias y cómo podemos detectar
el crecimiento de estas células anormales en nuestro organismo.
El
cáncer:
Es
el nombre común que recibe un conjunto de enfermedades relacionadas en las que
se observa un proceso descontrolado en la división de las células del cuerpo.
Puede comenzar de manera localizada y diseminarse a otros tejidos circundantes.
En general conduce a la muerte del paciente si este no recibe tratamiento
adecuado. Se conocen más de 200 tipos diferentes de cáncer. Los más comunes
son: de piel, pulmón, mama y color rectal.
El
cáncer se menciona en documentos históricos muy antiguos, entre ellos papiros
egipcios del año 1600 a. C. que hacen una descripción de la enfermedad. Se cree
que el médico Hipócrates fue el primero en utilizar el término carcinos. La
utilización por Hipócrates de este término “carcinos” (relativo al cangrejo) es
puesto que relacionó el crecimiento de las células con el modo del cuerpo del
cangrejo. El término cáncer proviene de la palabra griega karkinoma equivalente
al latino cáncer. El cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos: el
aumento de la proliferación de un grupo de células denominado tumor o neoplasia
y la capacidad invasiva que les permite colonizar y proliferar en otros tejidos
u órganos, proceso conocido como metástasis.
La
malignidad del cáncer es variable, según la agresividad de sus células y demás
características biológicas de cada tipo tumoral. En general, el comportamiento
de las células cancerosas se caracteriza por carecer del control reproductivo
que requiere su función original, perdiendo sus características primitivas y
adquiriendo otras que no les corresponden, como la capacidad de invadir de
forma progresiva y por distintas vías órganos próximos, o incluso diseminándose
a distancia (metástasis), con crecimiento y división más allá de los límites
normales del órgano al que pertenecían primitivamente, diseminándose por el
organismo fundamentalmente a través del sistema linfático o el sistema
circulatorio, y ocasionando el crecimiento de nuevos tumores en otras partes
del cuerpo alejadas de la localización original.
Las
diferencias entre tumores benignos y malignos consisten en que los primeros son
de crecimiento lento, no se propagan a otros tejidos y rara vez recidiva tras
ser extirpados, mientras que los segundos son de crecimiento rápido, se
propagan a otros tejidos, recidiva con frecuencia tras ser extirpados y
provocan la muerte en un periodo variable de tiempo, si no se realiza
tratamiento.
Biología
del crecimiento tumoral.
Crecimiento de las células tumorales.
Se
conocen 3 variables influyen en el crecimiento tumoral:
1. Tiempo
de duplicación de las células tumorales: el ciclo celular de las células
tumorales tiene las mismas cinco fases (Go, Gi, S, G2 Y M) que el de las
normales. El tiempo total del ciclo celular de muchos tumores es igual o supera
al de las células normales correspondientes. Por tanto, el crecimiento rápido y
progresivo de un tumor no siempre puede achacarse un acortamiento de su ciclo celular.
2. Fracción
en crecimiento (FC): se refiere a la proporción de células de una población
tumoral que se encuentran en replicación, o lo que es lo mismo, fuera de Go).
La mayor parte de las células de los tumores clínicamente detectables no están
en replicación. Incluso en algunos tumores de crecimiento rápido, la FC
equivale aproximadamente al 20%.Las células abandonan el conjunto replicativo
cuando se desprenden, se diferencian o regresan a Go. Así pues, el crecimiento
progresivo del tumor no puede atribuirse a una FG extraordinariamente alta.
3. Producción
y pérdida de células: la acumulación de células tumorales que justifica el
crecimiento progresivo del tumor se explica mejor por un desequilibrio entre la
producción y la pérdida celulares. En algunos tumores el desequilibrio es muy
grande y ello explica su crecimiento más rápido, en comparación con aquellos en
los que producción supera sólo por un pequeño margen a la pérdida celular. Esto
sucede especialmente con los que tienen una FC elevada.
El conocimiento de la cinética celular tumoral
tiene importancia clínica en los aspectos siguientes:
·
La velocidad del crecimiento tumoral depende
de la FC y del grado de desequilibrio entre la producción y la pérdida de
células tumorales. Una FC alta implica un crecimiento rápido. Es lo que sucede
en algunos linfomas.
·
Sensibilidad de los tumores a la
quimioterapia: puesto que casi todos los agentes antineoplásicos actúan sobre
las células en división, los tumores con FC más altas son los más sensibles a
estos fármacos. También son los que, sin tratamiento, crecen a mayor velocidad.
·
Periodo de latencia de los tumores: si todos
los descendientes de una célula transformada inicial permanecieran en el
conjunto replicativo, casi todos los tumores podrían detectarse clínicamente
pocos meses después del comienzo del crecimiento tumoral. Sin embargo, como la
mayoría de las células tumorales abandonan el conjunto en replicación, su
acumulación es un proceso relativamente lento, por lo que el periodo de
latencia, antes de que el tumor pueda detectarse con métodos clínicos, es de
meses a años.
Diferenciación
Diferenciación:
se refiere a la medida en que las células parenquimatosas del tumor se parecen
a las células normales del tejido de origen, comparadas morfológicamente como
funcionalmente.
Mecanismos de
invasión y metástasis
Los
pasos sucesivos que afectan a la infiltración y a las metástasis están
perfectamente esquematizados en el esquema inferior. Los factores dependientes
del huésped pueden interrumpir esta secuencia en cualquiera de sus fases. Los
estudios experimentales hechos en animales indican que las células de un tumor
primitivo son heterogéneas en lo que se refiere a su capacidad para
metastatizar. Sólo algunos subclones pueden completar toda la secuencia representada
en el esquema y son capaces de formar tumores secundarios en lugares distantes.
Infiltración de la matriz extracelular
Las
células tumorales deben adherirse a la matriz extracelular, degradarla y
penetrar en ella en las diversas fases de la cascada metastásica. Esta
infiltración de la matriz extracelular puede dividirse en los cuatro pasos:
1. Separación
de las células tumorales entre sí. Las células tumorales permanecen unidas unas
a otras gracias a vanas moléculas de adherencia, entre las que se encuentra una
familia de glucoproteínas llamadas cadherinas. En diversos carcinomas, se ha
encontrado una inhibición de las cadherinas epiteliales (E), que probablemente
reduce la cohesión de las células tumorales.
2. Unión
a los componentes de la matriz. Las células tumorales se unen a la laminina y a
la fibronectina a través de los receptores presentes en su superficie. La unión
mediada por receptores es un paso importante para la infiltración.
3. Degradación
de la matriz extracelular: Una vez unidas, las células tumorales secretan
enzimas proteolíticas que degradan los componentes de la matriz y crean vías de
paso para su emigración. En sistemas experimentales, puede establecerse una
correlación entre la capacidad de las distintas células tumorales, para degradar
la matriz extracelular y su capacidad para metastatizar. Las enzimas
importantes a este respecto son las colagenasas tipo IV (catalizan la
separación del colágeno de la membrana basal), la catepsina D (una cisteína
proteinasa) y el activador del plasminógeno de tipo urocinasa. Todas ellas
actúan sobre una gran variedad de sustratos, entre los que se encuentran la
laminina, la fibronectina y los núcleos proteicos de los proteoglucanos.
4. Emigración
de las células tumorales. Apenas se conocen los factores que favorecen la
emigración de las células tumorales a través de las vías de paso creadas por la
degradación de la matriz extracelular. En el proceso intervienen factores
autocrinos de motilidad y productos de separación de la matriz extracelular.
Diseminación vascular y asentamiento de
las células tumorales
En
la circulación, las células tumorales forman émbolos, agregándose y
adhiriéndose a leucocitos y, especialmente, a plaquetas circulantes. Las
células tumorales agregadas logran cierta protección frente a las células
efectoras antitumorales del huésped. El lugar en el que los émbolos tumorales
anidan y producen crecimientos secundarios depende de varios factores:
·
El drenaje vascular y linfático de la
localización primaria del tumor.
·
La interacción entre las células tumorales y
los receptores específicos de órgano. Por ejemplo, algunas células tumorales
poseen grandes cantidades de una molécula de adherencia, CD44, que se une a las
vénulas de endotelio alto en los ganglios linfáticos, lo que facilita la formación
de metástasis en ellos.
·
El microambiente del órgano o lugar. El
tejido diana podría tener un ambiente no permisivo o un suelo desfavorable para
el crecimiento de las siembras tumorales. En este sentido, un tejido rico en
inhibidores de las proteasas podría resistirse a la penetración de las células
tumorales).
A
pesar de todo ello resulta imposible predecir con exactitud la localización de
las metástasis de ningún tipo de tumor. Es evidente que muchos tumores no leen
los libros de anatomía patológica.
Genética molecular de las metástasis
La
gran pregunta que nos hacemos los investigadores oncológicos en la actualidad
es si existen oncogenes o genes supresores del cáncer cuya principal o única
contribución a la tumorigénesis consista en favorecer la aparición de
metástasis. Si existen formas alteradas de genes que estimulan o inhiben el
fenotipo metastásico, su detección en un tumor primario podría tener valor
pronóstico e implicaciones terapéuticas. No se ha encontrado ningún «gen
metastásico». El hecho de que las células metastásicas deben adquirir múltiples
propiedades (expresión de receptores de adherencia, producción de colagenasas,
factores de motilidad), parece indicar que no es que una sola alteración
genética le proporcione la tendencia a metastatizar.
Los
genes que codifican la cadherina o los inhibidores hísticos de las
metaloproteinasas son considerados «genes supresores de las metástasis», pues
la pérdida de actividad reduciría la adherencia celular y estimularía la
proteólisis de la matriz extracelular.
Se están
utilizando métodos para identificar posibles genes supresores de metástasis:
1. Hibridación
substractiva de las bibliotecas de cDNA obtenidas a partir de líneas celulares
procedentes de metástasis tumorales y de células transformadas similares, pero
sin capacidad metastatizante. Así se descubrió nm23, cuya expresión es elevada
en las líneas celulares de bajo potencial metastásico y muy baja en las líneas
con gran capacidad para formar metástasis. Sin embargo la misión de nm23 como
supresor de las metástasis sigue siendo incierta.
2. Transferencia.
Así se han descrito otros dos genes candidatos: KAI-1 y Kiss. Localizado en el
cromosoma 11p11-2, el gen KAI-1 inhibe las metástasis producidas por las
células de cáncer prostático humano en los animales de experimentación. KAI-1
se expresa en la próstata normal, pero no en las metástasis del cáncer
prostático. La transferencia del cromosoma 11, en el que se encuentra el gen
KAI-1, inhibe la capacidad metastatizante pero no la tumorigenicidad de las
células del cáncer prostático. Por su parte, el gen KiSS-1, también situado en
el cromosoma humano 11, actúa de forma análoga en el melanoma maligno humano.
Aún
no se conocen las funciones de estos interesantes genes, pero es probable que
estén relacionadas con la regulación de algunos pasos esenciales de la cascada
metastásica.
Características de
las Células Tumorales
La
multiplicación celular está cuidadosamente regulada y responde a las
necesidades específicas del organismo.
Los
exquisitos controles que regulan la multiplicación celular, en raras ocasiones,
se alteran, originando una célula diferente a su progenitora. Una célula
anormal aislada que no prolifere más que sus vecinas normales, no produce
ningún daño significativo, sean cuales sean las otras propiedades desagradables
que pueda tener; pero, si su proliferación está fuera de control, producirá un
tumor o neoplasia que es una masa de células anormales creciendo
descontroladamente.
Las
células cancerosas presentan un set específico de características que las
distinguen de las células normales. Estas características le permiten a cada
célula individual formar una masa de tumor y eventualmente metastatizarse a
otras partes del cuerpo.
Un
gran rango de cambios ocurre durante la transformación de una célula normal a
una célula capaz de formar un crecimiento canceroso. Todas las células
cancerosas adquieren la habilidad de crecer y dividirse sin la necesidad de las
señales apropiadas y/o en la presencia de señales inhibitorias. Existen también
cambios detectables en las propiedades físicas de las células. Estos cambios
incluyen lo siguiente:
• Cambios en el citoesqueleto: La
distribución y la actividad de los microfilamentos y microtúbulos pueden
cambiar. Estas alteraciones cambian las maneras en las que la célula interactúa
con sus vecinos, así como la apariencia de las células. Cambios en el
citoesqueleto también pueden alterar la adhesión celular y su movimiento.
• Adhesión/Movilidad celular: La
reducción de la adhesión entre dos células y la de entre célula y matriz
extracelular permite la formación de grandes masas de células. Las células
cancerosas no muestran inhibición por contacto, y así pueden continuar
creciendo aun cuando están rodeadas por otras células. Estas alteraciones en la
adhesión celular también tienen efecto en la habilidad de las células para
moverse. Las células cancerosas deben tener la habilidad de poderse mover y
migrar para así poder propagar, y la adhesión celular juega un rol muy
importante en la regulación de la movilidad celular.
• Cambios nucleares: La forma y la
organización de los núcleos en las células cancerosas pueden ser muy diferentes
a las que se encuentran en las células normales del mismo origen. Este cambio
en apariencia puede ser útil en el diagnóstico y determinación de la etapa de
los tumores.
• Producción de las enzimas: Las células
cancerosas frecuentemente secretan enzimas que les permite invadir los tejidos
vecinos. Estas enzimas digieren las barreras de la migración y la propagación
de las células tumorosas.
• Las células tumorales experimentan
cambios morfológicos y estructurales, generalmente son más redondeadas que las
normales, porque se han alterado las moléculas de adhesión celular (cadherina
E) que posibilitan las uniones intercelulares.
• Las células cancerosas tienen un
índice mitótico elevado, es decir se dividen con mayor rapidez que las
normales. Estas se multiplican en ausencia de factores estimulantes del
crecimiento, requeridos por las células normales para su proliferación. Sin embargo,
las células tumorales sintetizan sus propios factores de crecimiento que actúan
en forma autócrina y parácrina, estimulando las células tumorales circundantes
. Por lo tanto se ha producido en ellas una alteración del ciclo celular, con
modificación de los reguladores naturales de la mitosis.
• Las células tumorales malignas pueden
desprenderse del tumor primario, pasar a la circulación y formar tumores
secundarios en otros órganos, por medio del mecanismo de metástasis.
• Las células cancerosas son
angiogénicas, es decir que generan factores que inducen la formación de nuevos
vasos a fin de suministrarle los recursos materiales y energéticos para su
desarrollo y metástasis secundarias.
Origen del cáncer
Ciertos
factores son capaces de originar cáncer en un porcentaje de los individuos
expuestos a ellos. Entre éstos se encuentran la herencia, los productos
químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y traumas. Los
investigadores estudian como estos diferentes factores pueden interactuar de
una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos. El
cáncer es, en esencia, un proceso genético. Las alteraciones genéticas pueden
ser heredadas, o producidas en alguna célula por un virus o por una lesión
provocada de manera externa.
Herencia:
Se calcula que de un 5 a un 10% de los cánceres tienen un origen hereditario.
Algunas formas de cáncer son más frecuentes en algunas familias: el cáncer de
mama es un ejemplo de ello. El cáncer de colon es más frecuente en las familias
con tendencia a presentar pólipos de colon. Una forma de retinoblastoma sólo
aparece cuando está ausente un gen específico. Estos genes, denominados genes
supresores tumorales o antioncogenes, previenen en condiciones normales la
replicación celular. Su ausencia elimina el control normal de la multiplicación
celular. En algunos trastornos hereditarios, los cromosomas tienen una
fragilidad intrínseca; estos procesos conllevan un riesgo elevado de cáncer.
Sustancias
Químicas: El alquitrán de hulla y sus derivados se considera altamente cancerígeno.
Sus vapores en algunas industrias (ej. Refinerías) se asocian con la elevada
incidencia de cáncer del pulmón entre los trabajadores
Hoy
en día se sabe que el benzopireno, sustancia química presente en el carbón,
provoca cáncer de la piel en personas cuyos trabajos tienen relación con la
combustión del carbón.
El
arsénico se asocia con cáncer del pulmón, pues los trabajadores de minas de
cobre y cobalto, fundiciones y fábricas de insecticidas presentan una
incidencia de este tipo de cáncer mayor de lo normal. En los trabajadores de
las industrias relacionadas con el asbesto, la incidencia es de hasta 10 veces
más que lo normal.
Una
sustancia producida por el hongo Aspergillus flavus, llamada aflatoxina, y que
contamina alimentos mal conservados, ocasiona cáncer de hígado en algunos
animales. Se ha encontrado que en países donde la contaminación de alimentos
por mohos es frecuente, la incidencia de cáncer del hígado y estómago es alta.
El
cigarrillo es otro agente cancerígeno, se ha determinado que la muerte por
cáncer del pulmón es 6 veces mayor entre fumadores que entre no fumadores. El
cigarrillo es tan pernicioso debido a las sustancias que contiene; nicotina,
ácidos y óxidos de carbono y alquitrán.
El
alcohol es también un importante promotor; su abuso crónico incrementa de
manera importante el riesgo de cánceres que son inducidos por otros agentes.
Radiaciones:
Las radiaciones ionizantes son uno de los factores causales más reconocidos. La
radiación produce cambios en el ADN, como roturas o trasposiciones cromosómicas
en las que los cabos rotos de dos cromosomas pueden intercambiarse. La
radiación actúa como un iniciador de la carcinogénesis, induciendo alteraciones
que progresan hasta convertirse en cáncer después de un periodo de latencia de
varios años. Los rayos ultravioletas del sol y los rayos X aumentan la
propensión a adquirir cáncer de la piel y leucemia. La excesiva exposición a los
rayos solares, por parte de personas de piel blanca, aumenta el riesgo.
Infecciones
o virus: Existen cada vez más evidencias de que algunas infecciones pueden
llegar a provocar cáncer y, en concreto, aquellas relacionadas con los cánceres
de estómago, hígado, cérvix y con el sarcoma de Kaposi (un tipo especial de
cáncer que aparece en enfermos de SIDA). Se ha relacionado la bacteria
Helicobacter pylori con el cáncer de estómago. Distintos estudios demuestran
que personas infectadas con esta bacteria tienen cuatro veces más probabilidad
de desarrollar este tipo de cáncer.
Los
virus son la causa de muchos cánceres en animales. En el ser humano, el virus
de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt y los linfoepiteliomas, el
virus de la hepatitis con el hepatocarcinoma, y el virus herpes tipo II o virus
del herpes genital con el carcinoma de cérvix. Todos estos virus asociados a
tumores humanos son del tipo ADN. El virus HTLV, sin embargo, es del tipo ARN,
o retrovirus, como la mayor parte de los virus asociados a tumores en animales.
Produce una leucemia humana. En presencia de una enzima denominada
transcriptasa inversa, induce a la célula infectada a producir copias en ADN de
los genes del virus, que de esta manera se incorporan al genoma celular. Estos
virus del tipo ARN contienen un gen denominado oncogén viral capaz de transformar
las células normales en células malignas. Distintas investigaciones han
demostrado que los oncogenes virales tienen una contrapartida en las células
humanas normales: es el protooncogén, u oncogén celular.
Cáncer de mama
El
cáncer de mama es el que comienza en los tejidos mamarios y existen dos tipos
principales:
• El carcinoma ductal que comienza en
los tubos (conductos) que llevan leche desde la mama hasta el pezón. La mayoría
de los cánceres de mama son de este tipo.
• El carcinoma lobulillar comienza en
partes de las mamas, llamadas lobulillos, que producen leche.
En
raras ocasiones, el cáncer de mama puede comenzar en otras áreas de la mama.
Diferencia entre BRCA1 Y BRCA2.
El
BRCA1 y el BRCA2 son genes humanos que producen proteínas supresoras de tumores.
Estas proteínas ayudan a reparar el ADN dañado y, por lo tanto, tienen el papel
de asegurar la estabilidad del material genético de las células. Cuando uno de
estos genes tiene una mutación, o alteración, como cuando ya no se produce su
proteína o esta no funciona correctamente, el daño al ADN no puede repararse
adecuadamente. Como resultado de eso, las células tienen más probabilidad de
presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer.
Las
mutaciones específicas que se heredan en el BRCA1 y en el BRCA2 aumentan el
riesgo de cánceres de seno y de ovario en las mujeres y han sido asociadas con
riesgos mayores de otros varios tipos de cáncer. Juntas, las mutaciones en el
BRCA1 y en elBRCA2 representan casi de 20 a 25% de los cánceres de seno
hereditarios (1) y cerca de 5 a 10% de todos los cánceres de seno (2). Además,
las mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 representan casi 15% de los cánceres
de ovarios en general (3). Los cánceres de seno y ovario asociados con las
mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 tienden a presentarse a una edad más joven
que los no hereditarios.
Una
mutación dañina en el BRCA1 o en el BRCA2 puede heredarse de la madre o del
padre de la persona. Cada hijo de uno de los padres que es portador de una mutación
en uno de esos genes tiene una posibilidad de 50% (o 1 posibilidad en 2) de heredar
la mutación. Los efectos
Cáncer colorrectal hereditario no
asociado a poliposis (cnrhnp)
¿Qué
es el Cáncer Colorrectal Hereditario No Asociado A Poliposis?
El
cáncer colorrectal hereditario no asociado a
poliposis (CCRHNP) incluye el
Síndrome de Lynch y el cáncer colorrectal familiar tipo X.
¿Es
común el síndrome de Lynch?
El
Síndrome de Lynch es la causa más
frecuente de cáncer colorrectal hereditario y se cree que es responsable
del 2,5 - 3% de todos los cánceres de
colon y recto en nuestro medio.
¿Cuál
es el patrón de herencia del Síndrome de Lynch?
Se
trata de una enfermedad hereditaria con patrón autosómico dominante, lo que
significa que puede afectar tanto a
hombres como mujeres de una misma
familia, transmitiéndose la alteración genética de padres a hijos sin que se
produzcan saltos generacionales, y aunque la penetrancia de este síndrome es
alta (afecta al 80% de los que lo padecen), no es completa por lo que no todos los portadores de la alteración genética padecerán la enfermedad, sin embargo podrían transmitirla a su
descendencia.
La
alteración genética que se produce en este síndrome es una
mutación en línea germinal en genes reparadores de ADN, más del 90% de las
familias con Síndrome de Lynch tienen mutaciones en los genes MLH1 (60%), MSH2
(38%) y una pequeña proporción a
mutaciones en los genes MSH6 y PMS2.
¿Qué
otras particularidades tiene el Síndrome de Lynch?
El
síndrome de Lynch también predispone al desarrollo de otras neoplasias:
endometrio (útero), estómago, ovario, intestino delgado, vías urinarias,
cerebro, riñón, páncreas y vías biliares, cutáneas; siendo las neoplasias más frecuentes las de endometrio, estómago y ovario. Por lo
que los pacientes afectados por este síndrome se beneficiarán de controles
adecuados que vayan encaminados a detectar esta neoplasia.
¿Cuáles
serían las características del Síndrome de Lynch?
El
Síndrome de Lynch se caracteriza por el
desarrollo de cáncer colorrectal (CCR) a edades más tempranas que el CCR
esporádico, habitualmente antes de los 50 años, con predominio de
localización en colon derecho (ciego, colon ascendente) y una elevada tendencia
a presentar neoplasias tanto sincrónicas (que se diagnostican a la vez) como
metacrónicas (que se diagnostican posteriormente) tanto en el propio colon o recto, así como en
los órganos anteriormente mencionados (útero, estómago, ovario, etc.). También
desde el punto de vista histológico (microscópico) tienen ciertas
particularidades. La secuencia
adenoma-carcinoma o transformación de
pólipo a cáncer parece que es más rápida
en este grupo de pacientes. No obstante el pronóstico del CCR en los pacientes con Síndrome de
Lynch es habitualmente mejor.
Los proto-oncogenes
Son
genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula.
Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes,
moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y
reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este
ciclo. Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana
plasmática, en el citoplasma y en el núcleo celular, y sus actividades se
controlan de diversas maneras, incluyendo la regulación a nivel
transcripcional, traduccional y de modificación de la proteína. Cuando las
células se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la
expresión de la mayor parte de los productos de los protooncogenes. En células
cancerosas, uno o más de un protooncogén está alterado de manera que su
actividad no puede ser controlada de manera normal. A veces eso es debido a una
mutación en el protooncogén que resulta en un producto protéico que funciona de
manera anormal. Otras veces, los protooncogenes pueden codificar productos
proteicos normales, pero los genes se sobre-expresan y no pueden ser
transcripcionalmente reprimidos en el momento adecuado. En otros casos, el
producto del protooncogén está continuamente activo, lo que estimula
constantemente la célula a dividirse. Cuando un protooncogén está mutado o se
expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cáncer, pasa a
denominarse oncogén (gen que causa cáncer).
Oncogenes
Un
oncogén es un gen anormal o activado que procede de la mutación de un alelo de
un gen normal llamado protooncogén. Los oncogenes son los responsables de la
transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un
determinado tipo de cáncer. En el hombre se han identificado y secuenciado más
de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto
muy heterogéneo de genes.
En
un individuo humano sano, existen más de 30 trillones de células que viven en
un condominio interdependiente, regulando de forma mutua su proliferación, para
asegurar que el tamaño de los diferentes órganos está coordinado y de acuerdo a
la talla del individuo. Por ello, las células sólo proliferan cuando reciben
señales muy específicas que provienen de otras células vecinas. Las células cancerosas,
sin embargo, violan este esquema: ignoran todas las señales que reciben del
exterior, y siguen sus propios esquemas de proliferación, invadiendo no sólo
los espacios adyacentes, sino también sitios alejados del lugar de origen, a
través del proceso de metástasis. Desde este punto de vista, las células
cancerosas pueden considerarse como células "asociales", que no
siguen las pautas del conjunto del organismo e incluso amenazan su
supervivencia.
C-myc:
Los
genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros
(L-myc, N-myc y c-myc). Se encuentran en las células normales y codifican
proteínas del núcleo de la célula que se unen al ADN y facilitan su
transcripción, regulan por lo tanto la actividad de otros genes.
El C-myc es
una alteración que está presente en algunos pacientes afecto de cáncer de
Leucemias, cáncer mama, cáncer estómago, cáncer pulmón y carcinomas de colon,
neuroblastomas y glioblastomas.
Ras:
Es
uno de los genes que se encuentran mutados con mayor frecuencia en los tumores
humanos. Los genes de la familia ras codifican moléculas de transducción de
señales que están asociadas a la membrana celular y que regulan el crecimiento
y la división celular. Normalmente, las proteínas ras transmiten señales de la
membrana celular al núcleo, estimulando a la célula a dividirse en respuesta a
factores de crecimiento externos. Las proteínas ras varían entre un estado
inactivo y un estado activo al estar unidas a GDP o GTP, respectivamente.
Cuando una célula encuentra un factor de crecimiento, los receptores de los
factores de crecimiento de la membrana celular se unen a ellos. Lo que provoca
la autofosforilación de la porción citoplasmáticas del receptor. Esto provoca
el reclutamiento de proteínas conocidas como factores de intercambio de
nucleótidos en la membrana plasmática. Las mutaciones que convierten el
protooncogén ras en un oncogén evitan que la proteína Ras hidrolice el GTP en
GDP manteniendo siempre la proteína ras en su estado activo, lo que estimula
constantemente la célula a dividirse.
El
ras se presentas en: H-Ras que es
cáncer de Carcinoma de vejiga. Y el K-Ras
que es cáncer del Pulmón, cáncer de ovario y carcinoma de vejiga.
Los dos golpes de
Knuclson:
La hipótesis de Knuclson es la hipótesis que
establece que el cáncer es el resultado de mutaciones acumuladas del ADN de las
células. Fue formulada por primera vez por Alfred en 1971, y condujo
indirectamente a la identificación de los genes supresores de tumores,
relacionados con la progresión tumoral. Knudson ganó el premio a la
investigación médica Albert Lasker por su trabajo.
Knudson
realizó un análisis estadístico de los casos de retinoblastoma, para explicar
precisamente el mecanismo hereditario de este tumor, una enfermedad autosómica
dominante. El retinoblastoma es un tumor de la retina que afecta por igual a
niños y adultos, en niños como enfermedad genética y en adultos de forma
esporádica. Los niños frecuentemente desarrollan el tumor en ambos ojos, lo que
sugiere una base hereditaria predisponente.
Como
conclusión de este estudio, Knudson propuso que, en las familias afectadas por
la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer
hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1 (el gen que
produce la predisposición al retinoblastoma). Como el otro alelo permanecería
activo, esto sólo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína
activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe
producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido
somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una
paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es
dominante (porque basta un alelo mutado para transmitir la predisposición), el
desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos
mutados para producir el tumor). Se desconoce por qué se produce cáncer sobre
todo en la retina como resultado de una mutación en un gen que es importante en
todas las células del organismo.
Poliposis adenomatosa
familiar (FAP)
La poliposis adenomatosa familiar
(FAP) es una condición genética en la cual las personas afectadas desarrollarán
de cientos a miles de pólipos (crecimientos anormales en forma de setas) en
todo su tracto gastrointestinal (GI) comenzando desde jóvenes (usualmente en la
adolescencia o juventud). Estos pólipos se encuentran usualmente en el
intestino grueso (colon y recto) pero se pueden formar también en el estómago y
en el intestino delgado. Los pólipos que se forman en el intestino grueso se
conocen como adenomas. Los adenomas se consideran precancerosos. Además, las
personas con FAP también desarrollan otras características fuera del tracto
gastrointestinal.
La FAP Atenuada (Attenuated FAP,
AFAP) es una forma más leve de FAP. Las personas con AFAP también desarrollan
pólipos precancerosos en el tracto gastrointestinal, sin embargo, tienden a
tener menos cantidad de pólipos en el colon, usualmente menos de 100.
Dado que las personas con FAP o AFAP
desarrollan muchos pólipos precancerosos en el colon y en el recto, aumentan
las posibilidades de que uno o más de los pólipos puedan convertirse en cáncer
del intestino grueso (también conocido como cáncer de colon, cáncer colorrectal
o cáncer del recto).
La causa de FAP es una alteración
genética heredada (mutación) en el gen Adenomatous Polyposis Coli (APC). Los
genes son las unidades biológicas de herencia que nos dan el color de nuestro
pelo y ojos, la forma de la nariz, nuestro grupo sanguíneo y la cantidad de
dedos que tenemos en las manos y en los pies. Si el gen APC lleva la
información correcta, ayuda a Spanish translation of Familial Adenomatous
Polyposis (FAP)proteger el colon de desarrollar pólipos y cáncer. Si ocurre una
mutación en el gen APC, se desarrollarán pólipos precancerosos puesto que el gen
APC ya no funciona bien y el colon no está protegido.
La mayoría de las veces, FAP se
hereda de un padre o madre que tenga la condición. Si la mutación del gen APC
se pasa a un hijo, él o ella heredarán FAP. Es importante recordar que los
padres no tienen control sobre cuáles genes heredarán de ellos sus hijos, y que
la mutación genética APC se hereda de forma aleatoria (por casualidad). En
aproximadamente un tercio (33%) de todos los casos, las personas desarrollan
FAP aunque sus padres no lo tengan. Cuando esto ocurre, es debido a una nueva
alteración genética o mutación que ocurre por casualidad.
Gen APC.
El gen APC codifica una proteína de
gran tamaño con numerosos dominios y diferentes sitios de interacción con otras
proteínas. Esta proteína está presente en diferentes tejidos epiteliales,
normalmente en células que experimentan procesos post-mitóticos. Los estudios
inmunohistoquímicos muestran que APC aparece de forma difusamente distribuida
en el citoplasma celular, aunque también se ha encontrado en las regiones
apicales y laterales de las células epiteliales. La proteína APC participa en
procesos celulares diversos que incluyen proliferación, diferenciación,
apoptosis, adhesión, migración y segregación cromosómica.
El análisis mutacional de APC revela
que la mayoría de las mutaciones germinales encontradas en pacientes con
poliposis familiar hereditaria (FAP) son mutaciones sin sentido que generan
codones stop y por tanto proteínas truncadas. Más del 60% de las mutaciones
encontradas en APC se concentran en una región central de la proteína (entre
los codones 1284-1580) que recibe el nombre de mutation cluster region (MCR).
La región MCR coincide con la región
de APC que interviene en las funciones dependientes de b-catenina, lo cual
sugiere que esta función es muy importante en la patogénesis del cáncer
colorrectal. Diferentes estudios han demostrado que la proteína APC y
b-catenina son partes importantes de la vía de señalización intracelular Wnt.
Gracias al estudio de la interacción de la proteína APC con la
glucógeno-sintetasa quinasa-3b (GSK-3b) y con b-catenina ambas partes
esenciales de la vía Wnt, se ha podido conocer el papel que desempeña APC en el
desarrollo del cáncer de colon.
La GSK-3bse encuentra formando un
complejo con APC, b-catenina y axina. La fosforilación de b-catenina por la
enzima GSK-3b, hace que b-catenina sea diana para su degradación proteolítica
vía ubiquitina-proteasoma. Las formas de proteína APC truncadas producen la
alteración del complejo, con lo cual la b-catenina no es degradada y se acumula
en el citoplasma celular. La b-catenina libre es translocada al núcleo celular,
donde interacciona con los factores TCFs.
El factor TCF4 es el miembro
predominante de esta familia de factores de transcripción en células
epiteliales de colon; mediante la activación de esta vía se aumenta la
expresión de oncogenes como c-Myc y ciclina D1. Estas observaciones sugieren
que b-catenina produce el aumento de expresión de genes dependientes de los
factores de transcripción TCFs críticos en la proliferación y transformación de
las células epiteliales colónicas. En este contexto es importante notar que las
mutaciones que producen ganancia de función génica de b-catenina se han identificado
en un 50% de los tumores de colon con el gen APC no mutado. Actuando por tanto
b-catenina como un oncogen.
Cáncer
cervicouterino.
Se estima que el cáncer
cervicouterino causa alrededor de 500.000 muertes al año en el mundo. En países
en desarrollo, su incidencia llega hasta 40 por 100.000 mujeres. En Chile se
estima una incidencia de 30 por 100.000 mujeres; anualmente se diagnostican
1.500 casos y fallecen alrededor de 900, siendo la tasa de mortalidad de 9,6
por 100.000.
En los últimos años se ha ido
atenuando la marcada declinación en la mortalidad lograda hasta mediados de la
década del 80, lograda principalmente en los países desarrollados gracias al
aumento de disponibilidad de programas de screening con frotis de Papanicolaou.
La incidencia, a su vez, muestra una tendencia al aumento en los años recientes
entre mujeres menores de 50 años en USA y Europa, que podría ser real o estar
reflejando un aumento de detección por el uso de nuevas técnicas diagnósticas,
tales como test de HPV y cervicografía. También podría estar afectada por un
aumento en la frecuencia de los adenocarcinomas y carcinomas adenoescamosos. La
sobrevida está fuertemente influenciada por el factor socioeconómico, lo que
reflejaría la posibilidad de acceso a programas organizados de detección precoz
y tratamiento. Especialmente en las regiones en desarrollo, el control de este
cáncer y de sus lesiones precursoras debiera tener un importante impacto en la
salud pública.
La historia natural de esta
enfermedad implica la progresión gradual por etapas intraepiteliales
preinvasoras (neoplasias intraepiteliales-NIE-I, II y III o carcinoma in situ
-CIS-, de acuerdo a la proporción del grosor del epitelio cervical
comprometido. La prevalencia global de estas lesiones preinvasoras es de 10 a
15%. Las edades de máxima prevalencia son entre los 15 y 30 años para la NIE I,
30 a 34 años para NIE II, y 35 a 49 para NIE III. La tasa de progresión de la
neoplasia intraepitelial cervical se encuentra entre el 6% y el 34% ,
explicándole la amplitud de este rango por las condiciones de diferentes
países, distintas estrategias de detección precoz en distintas poblaciones,
diferentes medios socioculturales y distintos estándares de atención sanitaria.
Según distintos estudios, la NIE I
regresa en cerca del 70% de los casos, mostrando en cambio la NIE III una tasa
de progresión a carcinoma invasor de hasta 70% y una tasa de regresión de 32% .
La NIE II muestra tasas de progresión a CIS o neoplasia más severa de 25%,
siendo su riesgo relativo de progresión a CIS de 4,2 y a neoplasia más severa
de 2,5. Debido a estos diferentes comportamientos evolutivos, se considera al
NIE I como NIE de bajo grado y a las NIE II y III como de alto grado.
La etiopatogenia de esta enfermedad
ha podido ser investigada en forma detallada gracias a avances en biología
celular, molecular e inmunología. Estos avances han permitido conocer el rol
del virus papiloma humano en el desarrollo de lesiones premalignas y malignas
del cuello uterino y han tenido importantes implicancias en la metodología de
screening, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
Infección por Virus
Papiloma Humano.
Los virus papiloma son un género de
virus agrupados juntos por su tumorigenicidad y homogeneidad de DNA, que
afectan a vertebrados. Actualmente se conocen más de 70 tipos de virus papiloma
humanos (HPV), mostrando cada tipo un tropismo particular por sitios anatómicos
específicos, siendo comunes las infecciones de piel y de mucosas del tracto
oral, respiratorio y anogenital. La International Agency for Research on Cancer
(IARC) de la OMS los clasifica como "carcinogénicos" (tipos 16 y 18),
"probablemente carcinogénicos" (tipos 31 y 33), y "posiblemente
carcinogénicos" (otros excepto 6 y 11).
Se ha encontrado una fuerte
asociación entre infección anogenital por HPV y desarrollo de neoplasia
cervical intraepitelial y cáncer cervicouterino invasor. En 2.600 frotis
cervicales se encontró DNA del tipo virus altamente oncogénico 16 en el 47% de
las NIE de alto grado y en el 47% de los cánceres cervicouterinos invasores. En
un estudio prospectivo en más de 18.000 mujeres se encontró, mediante técnicas
de inmunología molecular, que la presencia de anticuerpos contra HPV16 confiere
un riesgo 12 veces mayor que el resto de la población de desarrollar cáncer
cervicouterino o carcinoma in situ, encontrándose además que el riesgo es más
alto para las neoplasias desarrolladas 5 años o más después de la toma de
muestra sanguínea para el estudio de anticuerpos, lo que apoya fuertemente al
concepto de que la infección persistente por HPV16 (y probablemente por
cualquier HPV oncogénico) está implicada casualmente en la etiología del cáncer
cervicouterino .
Desde el punto de vista genómico, el
DNA del HPV se divide funcionalmente en 2 tipos de genes: los tempranos (E), y
los tardíos (L). Los tempranos son responsables de la replicación del DNA,
regulación transcripcional, y transformación del DNA de la célula infectada.
Los genes tardíos codifican las proteínas de la cápside viral. Los productos de
los genes tempranos actúan como oncoproteínas. Estas, expresadas en todos los
tumores, inactivan a los productos génicos celulares supresores de tumores p53
y pRb, causando proliferación celular descontrolada. En los cánceres
cervicouterinos asociados con HPV frecuentemente se encuentra una pérdida o
disminución de la expresión alélica de las críticas moléculas clase I del
complejo mayor de histocompatibilidad, que están íntimamente involucradas en el
reconocimiento y presentación de antígenos de superficie. Su downregulation
causada por el HPV podría explicar por qué algunos cánceres escapan a la
vigilancia inmunológica mediada por células.
La infección por HPV clínica y
subclínica es la enfermedad de transmisión sexual (ETS) más común actualmente.
La infección asintomática del cuello uterino por HPV se detecta en el 5 a 40%
de las mujeres en edad reproductiva. La infección por HPV es un fenómeno
transitorio o intermitente; sólo a una pequeña proporción de mujeres positivas
para un determinado tipo de HPV se le encuentra el mismo en especímenes posteriores.
El riesgo de NIE subsecuente es proporcional al número de especímenes positivos
para HPV, lo que sugiere que el desarrollo carcinogénico resulta de infecciones
persistentes. Actualmente está bien establecido que el principal factor causa
de cáncer cervicouterino es la infección por HPV. La mayoría de la
investigación epidemiológica de los años recientes se ha focalizado en la
comprensión del rol de factores de riesgo que influirán en la adquisición de
infección persistente por tipos oncogénicos de HPV, o el de factores
coexistentes que mediarían la progresión en el continuo de los grados de
lesión. Entre éstos tenemos: tabaquismo, polimorfismo del HLA o del gen p53,
uso de anticonceptivos orales, paridad, otras ETS, y déficit nutricionales.
El riesgo relativo de la asociación
entre infección por HPV y neoplasia cervicouterina es de alta magnitud, en el
rango de 20 a 70. Este rango es mayor que para la asociación entre tabaquismo y
cáncer pulmonar y es comparable solamente al de la asociación entre hepatitis B
crónica y cáncer hepático, relaciones causales que son indiscutibles. Evidencia
reciente usando meticulosos tests con reacción de cadena de polimerasa en una
gran colección de especímenes de cáncer cervicouterino ha mostrado que el DNA
del HPV está presente en el 99,7% de los casos. Este hallazgo indica que la
infección por HPV podría constituir una causa necesaria de neoplasia
cervicouterina, evidencia con obvias implicancias para la prevención primaria y
secundaria.
Conclusión
Finalizamos
diciendo que existen ciertos factores que son capaces de originar cáncer en un
porcentaje de los individuos expuestos a ellos. Entre éstos se encuentran la
herencia, los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o
virus y traumas. Los investigadores estudian como estos diferentes factores
pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir
tumores malignos. Los exquisitos controles que regulan la
multiplicación celular, en raras ocasiones, se alteran, originando una célula
diferente a su progenitora.
Nuestro
consejo ahora es evitar que el cáncer se forme. Como por ejemplo, mantener un
estilo de vida saludable y evitar la exposición a sustancias que se sabe son
causantes de cáncer, La segunda forma de prevenir el cáncer es detectar y
tratar estados precancerosos (es decir, que pueden convertirse en cáncer) o el
cáncer en forma temprana, cuando no presenta síntomas.
Bibliografía.
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(Cancer Quest) .
2002,
2008 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Revised 10/01/08 Patient
Education Office Page 2 of 11.
Servicios
de Anatomía Patológica y Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de
las Nieves. Granada.
CANCER
CERVICOUTERINO: EPIDEMIOLOGIA, HISTORIA NATURAL Y ROL DEL VIRUS PAPILOMA
HUMANO. PERSPECTIVAS EN PREVENCION Y TRATAMIENTO* Dr. Felipe Serman
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